- Oggetto:
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Neurogenetics
- Oggetto:
Neurogenetics
- Oggetto:
Academic year 2021/2022
- Course ID
- NEU0267B
- Teacher
- Prof. Alfredo Brusco (Lecturer)
- Modular course
- Neuropathology and neurogenetics (NEU0267)
- Year
- 1st year
- Teaching period
- Second semester
- Type
- Distinctive
- Credits/Recognition
- 2
- Course disciplinary sector (SSD)
- MED/03 - genetica medica
- Delivery
- Formal authority
- Language
- English
- Attendance
- Obligatory
- Type of examination
- Oral
- Prerequisites
-
Structure and Function of Genes and Chromosomes. DNA, RNA, and Proteins (composition of DNA, RNA, proteins; transcription, splicing and translation). The structure of genes and the genome. Genetic variation. Types of mutations and polymorphisms. Mendelian diseases; chromosomal diseases; population genetics and complex disorders.
Struttura e funzione di geni e cromosomi. DNA, RNA e proteine (composizione delle proteine, del DNA RNA; trascrizione, splicing e traduzione). La struttura dei geni e del genoma. Variazione genetica. Tipi di mutazioni e polimorfismi. Malattie mendeliane; malattie cromosomiche; genetica delle popolazioni e disturbi complessi.
- Oggetto:
Sommario del corso
- Oggetto:
Course objectives
Genetics and genomics are quickly becoming a fundamental part of medical practice and Public health. The module includes an in-depth study of medical genetics, starting from genetic variations and functional alterations of DNA. The concepts related to genetic diseases due to structural alterations of the genome such as chromosomal abnormalities, genomic disorders and Mendelian diseases associated to single genes will be studied. We will analyse how variants in our genome determine genetic disorders and which are the underlying bases of incomplete penetrance and variable expressivity. Finally, the module aims to provide practical examples and interactive parts during lessons, and it is focused on disorders affecting the central and peripheral nervous system. It will provide the necessary tools (in-depth websites and software) for the study of cases of genetic interest.
La genetica e la genomica stanno rapidamente diventando una parte fondamentale della pratica medica e della salute pubblica. Il modulo prevede uno studio approfondito della genetica medica, partendo dalle variazioni genetiche e dalle alterazioni funzionali del DNA. Verranno studiati i concetti relativi a malattie genetiche dovute ad alterazioni strutturali del genoma quali anomalie cromosomiche, disordini genomici e malattie mendeliane associate a singoli geni. Analizzeremo come le varianti del nostro genoma determinano i disordini genetici e quali sono le basi sottostanti della penetranza incompleta e dell'espressività variabile. Infine, il modulo si propone di fornire esempi pratici e parti interattive durante le lezioni ed è focalizzato sui disturbi che colpiscono il sistema nervoso centrale e periferico. Fornirà gli strumenti necessari (siti web e software di approfondimento) per lo studio di casi di interesse genetico.
- Oggetto:
Results of learning outcomes
The student at the end of the module should be able to describe the etiology and molecular mechanisms underlying the most important Mendelian diseases involving the central and peripheral nervous system. He/she should be able to interpret genetic variants from large genomic rearrangements to single nucleotide variant in a clinical context. He/she should describe and compare the advantages and disadvantages of the various methodological approaches available for the identification of specific genetic alterations that cause pathological phenotype. The student should be also able to interpret the role of variants in the pathology citing examples of related disorders.
Lo/la studente/essa al termine del modulo dovrà essere in grado di descrivere l'eziologia ed i meccanismi molecolari alla base delle più importanti malattie mendeliane che coinvolgono il sistema nervoso centrale e periferico. Sarà in grado di interpretare varianti genetiche da grandi riarrangiamenti genomici a varianti a singolo nucleotide in un contesto clinico, e di descrivere e confrontare i vantaggi e gli svantaggi dei vari approcci metodologici disponibili per l'identificazione di specifiche alterazioni genetiche che causano il fenotipo patologico. Lo/la studente/essa saprà interpretare il ruolo delle varianti nella patologia citando esempi di disturbi correlati.
- Oggetto:
Course delivery
Classroom lectures
Lezioni frontali
- Oggetto:
Learning assessment methods
Oral test.
Esame orale
- Oggetto:
Program
Genetic diseases: tools to study genetic disorders from array-CGH to next generation sequencing. What are genomic disorders and their relevance for neurodevelopment disorders. The Williams-Beuren syndrome and Miller-Dieker syndromes. Mechanisms generating recurrent and non-recurring genomic disorders. Genetics of Autism spectrum disorders. Pathogenetic mechanisms in genomic disorders: haploinsufficiency, complex hypomorphic mutations (TAR syndrome), phenotypic variability and incomplete penetrance in the 1q21 deletion, the double hit model in phenotypic variability.
Interpretation of pathogenic variants: nonsense, missense, splicing variants (canonical and regulatory mutations), 5’UTR, 3’UTR. Diseases caused by imprinting. Splicing regulators: enhancers and exonic / intronic silencers. The Spinal muscular atrophy.
The identification of disease genes through WES. Miller's syndrome. Proteus syndrome: somatic mosaicism. What is the purpose of identifying the disease genes? The secondary findings.
Position effects: alteration of functional regulators of genes. Insulators and transcription domains. Lery-Weil syndrome (SHOX gene). Aniridia (PAX6) and the spectator effect. TADopathies: transcriptional domains in the genome. Circular chromosome conformation capture.
Expansion diseases of oligonucleotide traits. Expansions with loss of function. Diseases associated with the FMR1 gene: FRAXA, POF, FXTAS. Pathogenetic mechanisms and genotype phenotype correlation. Sherman's paradox. Friedreich's ataxia. Expansion diseases with toxic effect of RNA. Myotonic dystrophy. CTG / CCTG expansions in mRNA: pathogenetic mechanism. Expansion diseases of repeated coding units. Polyalanines and polyglutamine. Repeat associated non-ATG translation (RAN). Repeated units transcribed on sense and antisense. Expansion diseases of coding repeats. Polyalanine and polyglutamine expansion diseases. Huntington disease. Pathogenetic mechanisms in polyglutamine expansion diseases. Repeats expressed on the two strands of DNA: double pathogenic effects. The Repeat Associated non-ATG translation, a new mechanism to explain the pathogenesis of repeat expansion.
Pathogenetic mechanisms: loss of function; Gain of function (the example of CMT1A / HNPP). Negative dominants: imperfecta osteogenesis. The phenotype genotype correlations.
Malattie genetiche: strumenti per studiare le malattie genetiche dall'array-CGH al sequenziamento di nuova generazione. Cosa sono i disturbi genomici e la loro rilevanza per i disturbi del neurosviluppo. Le sindromi di Williams-Beuren e di Miller-Dieker. Meccanismi che generano disordini genomici ricorrenti e non ricorrenti. Genetica dei disturbi dello spettro autistico. Meccanismi patogenetici nei disturbi genomici: aploinsufficienza, mutazioni ipomorfiche complesse (sindrome TAR), variabilità fenotipica e penetranza incompleta nella delezione 1q21, modello double hit nella variabilità fenotipica.
Interpretazione delle varianti patogene: sciocchezze, missenso, varianti di splicing (mutazioni canoniche e regolatorie), 5’UTR, 3’UTR. Malattie causate dall'imprinting. Regolatori di giunzione: esaltatori e silenziatori esonici / intronici. L'atrofia muscolare spinale.
L'identificazione dei geni della malattia tramite WES. La sindrome di Miller. Sindrome di Proteo: mosaicismo somatico. Qual è lo scopo dell'identificazione dei geni della malattia? I risultati secondari.
Effetti di posizione: alterazione dei regolatori funzionali dei geni. Isolatori e domini di trascrizione. Sindrome di Lery-Weil (gene SHOX). Aniridia (PAX6) e l'effetto spettatore. TADopatie: domini trascrizionali nel genoma. Cattura della conformazione cromosomica circolare.
Malattie da espansione dei tratti oligonucleotidici. Espansioni con perdita di funzionalità. Malattie associate al gene FMR1: FRAXA, POF, FXTAS. Meccanismi patogenetici e correlazione fenotipo-genotipo. Atassia di Friedreich. Malattie da espansione con effetto tossico dell'RNA. Distrofia miotonica. Espansioni CTG / CCTG in mRNA: meccanismo patogenetico. Malattie da espansione di unità di codifica ripetute. Polialanine e poliglutammine. Ripetere la traduzione non ATG associata (RAN). Unità ripetute trascritte su senso e antisenso. Malattie di espansione di ripetizioni di codifica. Malattie da espansione di polialanina e poliglutammina. Malattia di Huntington. Meccanismi patogenetici nelle malattie da espansione delle poliglutamine. Ripetizioni espresse sui due filamenti di DNA: doppi effetti patogeni. La traduzione non ATG associata alla ripetizione, un nuovo meccanismo per spiegare la patogenesi dell'espansione ripetuta. Meccanismi patogenetici: perdita di funzione; Guadagno di funzione (l'esempio di CMT1A / HNPP). Dominanti negative: osteogenesi imperfetta. Le correlazioni fenotipo genotipo.
Suggested readings and bibliography
- Oggetto:
Human Molecular Genetics - 5th Edition - Tom Strachan and Andrew Read, Garland Sciences, 2018.
Slides with notes and reviews provided by the teacher.
Human Molecular Genetics - 5th Edition - Tom Strachan and Andrew Read, Garland Sciences, 2018.
Diapositive con note e revisioni di letteratura fornite dal docente.
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